En Mes de Sensibilización sobre el Cáncer de Mama, este grupo de investigación recuerda que “la resistencia a las terapias es uno de los problemas más importantes en el cáncer, en concreto en cáncer de mama triple negativo, uno de los subtipos más agresivos y que actualmente carece de tratamientos dirigidos. Aunque en un primer momento los pacientes suelen responder bien, las células tumorales acaban desarrollando mecanismos que les permiten escapar de la muerte celular provocada por agentes antitumorales”, informa la UCLM en nota de prensa.
Recientemente, un nuevo grupo de fármacos dirigidos contra proteínas de la familia BET, (del inglés, Bromo- and Extraterminal Domains), reguladores epigenéticos de gran importancia en el comportamiento de los tumores, han mostrado actividad antiproliferativa en cáncer de mama triple negativo. “En los últimos años – tal y como explica el doctor Alberto Ocaña, a la cabeza de la Unidad de Nuevas Terapias del Hospital Clínico San Carlos y co-director del trabajo, -se ha demostrado que la maquinaria epigenética, que es la responsable de modificar la expresión de ciertos genes sin modificar su secuencia, está alterada en estos tumores mamarios. En concreto, los miembros de la familia de lectores epigenéticos BET se están convirtiendo en potenciales dianas para el tratamiento del cáncer y ya han demostrado efectos preclínicos en el cáncer de mama”.
Estudiar el mecanismo de resistencia
Sin embargo, como apunta la doctora Eva Galán, investigadora del CRIB y también co-directora del trabajo, “como en el caso de muchas otras intervenciones terapéuticas, se espera que el eventual desarrollo de resistencia a los inhibidores de proteínas BET (BETi) limite su eficacia terapéutica”. En este contexto, los investigadores se centraron en dos objetivos: estudiar el mecanismo de resistencia adquirida al BETi e identificar las vulnerabilidades farmacológicas que superarían esta resistencia.
A través de una estrategia de tratamiento pulsado con el BETi JQ1 durante varios meses, los investigadores generaron dos modelos celulares derivados de líneas celulares clásicas de cáncer de mama triple negativo con resistencia adquirida a JQ1.
Desarrollar resistencias
Como explica la doctora Galán “aunque con limitaciones, estos modelos pueden mimetizar lo que ocurre en los pacientes cuando se desarrollan resistencias”. Mediante técnicas genéticas y farmacológicas sobre esos modelos de resistencia a BETi, los investigadores identificaron un potente efecto antiproliferativo de compuestos inhibidores de la proteína quinasa PLK1 en las células resistentes.
Según se recoge en la investigación, tanto in vitro como in vivo, observaron que el compuesto Volasertib, un potente inhibidor de PLK1, producía una detención del ciclo celular de las células tumorales, lo que conlleva su muerte y, en última instancia, la regresión tumoral en los modelos preclínicos en ratones, lo que sugiere que el uso de PLK1 como diana terapeutica podría proporcionar una estrategia novedosa para superar la resistencia a BETi en cáncer de mama triple negativo.
Práctica clínica
Los resultados de este trabajo son muy relevantes desde el punto de vista de la traslación a la práctica clínica, ya que, como insiste Alberto Ocaña, “los compuestos dirigidos a la familia BET se encuentran actualmente en desarrollo clínico y pueden empezar a mostrar sus limitaciones pronto”.
Estos hallazgos abren la puerta al desarrollo de nuevos estudios clínicos que combinen los agentes estudiados, particularmente en pacientes que se han vuelto resistentes a los inhibidores de BET, ya que, como concluye Eva Galán, “los BETi como agentes únicos de tratamiento podrían tener una acción antitumoral muy limitada. Sin embargo, su combinación con inhibidores de PLK1, como el volasertib, abre una nueva puerta al tratamiento de estos tumores agresivos, por lo que nuestros resultados representan un avance prometedor en la búsqueda de un tratamiento más dirigido y efectivo el cáncer de mama”.
Revista Cancer Letters
El trabajo, que constituye parte de la tesis doctoral de Cristina Nieto, actualmente postdoctoral en el Centro de Cáncer de Salamanca, ha sido publicado en la prestigiosa revista Cancer Letters, además de ser presentado en numerosos congresos nacionales internacionales.
Forma parte de una línea de investigación para la identificación de nuevas vulnerabilidades terapéuticas y desarrollo de terapias combinadas del laboratorio de Oncología Traslacional del CRIB de la UCLM y se ha realizado en colaboración de la Unidad de Investigación del Complejo Hospitalario Universitario de Albacete (UI-CHUA), el Hospital Clínico San Carlos y el Centro del Cáncer de Salamanca.
Igualmente, cuenta con el apoyo económico de entidades privadas, como ACEPAIN (Asociación Costuras en la Piel de Albacete) o la Fundación CRIS CANCER (Madrid), así como de entidades públicas como; la Diputación Provincial de Albacete, la Junta de Comunidades de Castilla-La Mancha, el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) y Universidad de Castilla la Mancha.
El artículo completo se encuentra publicado en acceso abierto y se puede consultar en el siguiente enlace:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304383520303505?via%3Dihub
